Yhdellä USA:n mahtavimmista nähtävyyksistä on myös synkempi puolensa. Lähes 800 ihmisen tiedetään kuolleen Grand Canyoniin 1800-luvun puolivälin jälkeen. Todellisen luvun uskotaan olevan vielä tätäkin huomattavasti suurempi.
Vuosittain kanjoniin kuolee tusinan verran ihmisiä. Yleisimmät kuolinsyyt ovat nestehukka ja hypotermia, mutta myös putoamisia sekä itsemurhia tapahtuu alueella. Erilaiset kuvaustilanteetkin ovat vaatineet lukuisia uhreja.
Ihmisiä on kuollut Grand Canyonissa myös sydänkohtauksiin, hukkumalla, putoavien kivien ja muulien alle sekä lentokone- ja helikopterionnettomuuksissa. Onnettomuuksia on listattu muun muassa Over the Edge: Death in Grand Canyon -kirjassa sekä mygrandcanyonpark.com -sivustolla.
Puiston tiedottaja Kirby-Lynn Shedlowski kertoo sivustolla, että vuosittain menehtyvästä noin 12 ihmisestä kaksi tai kolme kuolee putoamalla jyrkänteen reunoilta. Arizona Daily Sunin mukaan suuri osa pudonneista on miehiä, ja heistä noin yksi neljästä on yrittänyt hypätä kiveltä toiselle tai poseerannut valokuvaa varten.
Tiettävästi nuorin kuolonuhri on neljävuotias Natalie Yeargan, joka kuoli vuonna 2007 pudottuaan yli 120 metrin matkan.